Antiguamente el lugar donde se levantó el asiento castellano Penipe, fue cuna de la parcialidad de los PINIPIS (“río de las serpientes” o “río serpiente”), tribu confederada al reino Puruhá, con cultura y costumbres propias, fue una tribu pacifica, organizada y dedicada al cultivo de maíz. Entre sus principales dioses destacan sus ríos, serpientes y sobre todo sus hermosos e imponentes volcanes: El Altar y Tungurahua. Una de sus creencias era la inmortalidad del alma, para lo cual las aguas del río Tarau eran fuente de eterna juventud, además tenían en claro el concepto del bien y del mal. La tradición cuenta que huyeron de la región oriental por un camino secreto, conocido solamente por ellos llamado Utuñan antes de someterse al yugo de los conquistadores.
El 4 de octubre de 1563, se lleva a cabo la fundación por el español Don Lorenzo de Cepeda, como uno de los primeros asientos de los españoles, con el nombre de San Francisco del Monte de Cedral de Penipe, ubicado sobre una hermosa meseta que domina el margen derecho del caudaloso Río Chambo y situado al nororiente de la provincia de Chimborazo.
En 1583, Penipe pasa a formar parte del cantón Guano como parroquia rural y eclesiástica, conformada por los caseríos Bayushig, Matus, El Altar, Calshi, Nabuso, La Candelaria y Shamanga.
En 1964, durante la administración de la Junta Militar, el Lic. Gabriel Haro, invita al General Guillermo Freire Pozzo para que visite el sector nororiental de la provincia de Chimborazo, oportunidad que permite al Lic. Vicente Marco Tulio Haro, para que solicite la cantonización de Penipe, histórico recuerdo que no se concretó por el cambio de gobierno. Participó en estas acciones el señor Eloy Alvear, Presidente de la Junta de Mejoras de Penipe.
En 1975 se decreta la conformación del Parque Nacional Sangay, donde se incluye gran parte del territorio penipeño.
En 1979, con la llegada del Padre Jaime Álvarez se crea el Centro de Erradicación del Bocio y Capacitación a minusválidos” (CEBYCAM), Institución que hasta la actualidad viene ejecutando proyectos productivos, de capacitación, salud, educación, asistencia social, empresas de economía solidaria, entre otros.
En 1982, durante la ejecución del proyecto Desarrollo Rural Integral Quimiag, se crea la Federación Campesina de Penipe (FECAPE) y la Unión de Organizaciones Campesinas de Penipe (UNOCAPE), mismas que presionaron arduamente la cantonización de Penipe.
Finalmente el 9 de Febrero de 1984 se logra la cantonización de Penipe, cuya jurisdicción política administrativa comprende las parroquias: Penipe, la Matriz, Bayushig, Matus, El Altar y Puela, según el Registro Oficial número 680 de fecha antes mencionada en la administración del Dr. Osvaldo Hurtado Larrea, Presidente Constitucional de la República del Ecuador.